Hipotesis atom awal John Dalton berasumsi bahwa semua unsur berupa monoatomik dan atom-atom dalam suatu senyawa akan memiliki rasio atom paling sederhana terhadap satu sama lainnya. Sebagai contoh, Dalton berasumsi bahwa rumus air adalah HO, sehingga massa atom oksigen adalah 8 kali massa hidrogen (nilai yang sebenarnya adalah 16).[15] Pada tahun 1805, Joseph Louis Gay-Lussac dan Alexander von Humboldt menunjukkan bahwa air terbentuk dari dua volume hidrogen dengan satu volume oksigen; dan pada tahun 1811, berdasarkan apa yang sekarang disebut hukum Avogadro dan asumsi molekul unsur diatomik, Amedeo Avogadro memperkirakan komposisi air dengan benar.[16][17]
Pada akhir abad ke-19, para ilmuwan menyadari bahwa udara dapat dicairkan dan komponen-komponennya dapat dipisahkan dengan mengkompres dan mendinginkannya. Kimiawan dan fisikawan Swiss, Raoul Pierre Pictet, menguapkan cairan sulfur dioksida untuk mencairkan karbon dioksida, yang mana pada akhirnya diuapkan untuk mendinginkan gas oksigen menjadi cairan. Ia mengirim sebuah telegram pada 22 Desember 1877 kepada Akademi Sains Prancis di Paris dan mengumumkan penemuan oksigen cairnya.[18] Dua hari kemudian, fisikawan Prancis Louis Paul Cailletet mengumumkan metodenya untuk mencairkan oksigen molekuler.[18] Hanya beberapa tetes cairan yang dihasilkan sehingga tidak ada analisis berarti yang dapat dilaksanakan. Oksigen berhasil dicairkan ke dalam keadaan stabil untuk pertama kalinya pada 29 Maret 1877 oleh ilmuwan Polandia dari Universitas Jagiellonian, Zygmunt Wróblewski dan Karol Olszewski.[19]
Pada tahun 1891, kimiawan Skotlandia James Dewar berhasil memproduksi oksigen cair dalam jumlah yang cukup banyak untuk dipelajari.[20] Proses produksi oksigen cair secara komersial dikembangkan secara terpisah pada tahun 1895 oleh insinyur Jerman Carl von Linde dan insinyur Britania William Hampson. Kedua insinyur tersebut menurunkan suhu udara sampai ia mencair dan kemudian mendistilasi udara cair tersebut.[21] Pada tahun 1901, pengelasan oksiasetilena didemonstrasikan untuk pertama kalinya dengan membakar campuran asetilena dan O2 yang dimampatkan. Metode pengelasan dan pemotongan logam ini pada akhirnya digunakan secara meluas.[21]
Pada tahun 1923, ilmuwan Amerika Robert H. Goddard menjadi orang pertama yang mengembangkan mesin roket; mesin ini menggunakan bensin sebagai bahan bakar dan oksigen cair sebagai oksidator. Goddard berhasil menerbangkan roket kecil sejauh 56 m dengan kecepatan 97 km/jam pada 16 Maret 1926 di Auburn, Massachusetts, USA.[21][22]
